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光的重视，霍光急于想让外孙女生个皇储，此时宫廷的一切大权全由霍光把持，所以大臣和御医都看霍光的眼色行事，他们领会霍光的用意，上书昭帝，建议除了皇后外，皇帝应当少近女色才能保证龙体安康。他们让皇后下一道命令，为了龙体圣安，后宫的宫女不得侍宿皇上，这样除了上官皇后外，后宫佳丽没人侍宿昭帝，虽然上官皇后专房擅宠，却没能为昭帝生儿育女。
汉昭帝去世，因为昭帝没有儿子，霍光和诸位大臣商议，立汉武帝的孙子昌邑王刘贺为帝，尊上官氏为皇太后，移居长乐宫。
刘贺荒淫无道，只做了二十七天皇帝，就被霍光废去，另立戾太子刘据的孙子刘病已，为汉宣帝，刘病已改名刘询，刘询是汉武帝的曾孙，上官氏论辈份是汉宣帝的祖母。上官氏年仅十五岁，依旧为皇太后，成为中国历史上最年轻的皇太后。
霍光表现尚可，但汉宣帝觉得他如芒刺在背，已经有了矛盾，而且霍光的家人飞扬跋扈，霍光的夫人霍显为了让自己的女儿霍成君成为皇后，竟然毒死了汉宣帝的结发之妻许皇后，后来霍光病死，汉宣帝和皇太后上官氏亲临祭奠，用了极高的礼节，但是霍光的家族在汉宣帝的打击下，也遭到了灭门的厄运，上官氏的母系也绝了。
从此，上官皇太后不问政事，在长乐宫中颐养天年，上官太皇太后寿终正寝，时年五十二岁，与昭帝合葬平陵。
