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是认为自己的办法肯定有效，可又不敢上奏皇帝，只好私下去找房玄龄。房玄龄转而上奏李世民。李世民也觉得未尝不可一试，于是准备大赦。长孙皇后得知后极力反对，李世民最后只好作罢。
贞观十年（公元636年）六月，长孙皇后病重不治。弥留之际，她给李世民留下了这样一些遗言。
第一，要求起用房玄龄：“玄龄事陛下久……苟无大故，愿勿弃之。”
第二，再次强调不要让自己的亲族掌权：“慎勿处之权要，但以外戚奉朝请足矣。”
第三，要求薄葬：“愿勿以丘垄劳费天下，但因山为坟，器用瓦木而已。”
第四，最后的谏言：“愿陛下亲君子，远小人，纳忠谏，屏谗慝，省作役，止游畋，妾虽没于九泉，诚无所恨！”（《资治通鉴》卷一九四）
讲完这些，长孙皇后取出一直藏在衣带中的毒药，最后说了一句：“臣妾在陛下卧病的那些日子，发誓以死跟随陛下，绝不像吕后那样！”（西汉的吕雉在汉高祖刘邦死后，打击刘姓宗室，极力扶植外戚，擅权揽政，历时八年，史称“吕氏之祸”）。
六月二十一日，长孙皇后崩于立政殿，年仅三十六岁。
长孙皇后生前曾经编纂了一本有关古代妇女言行得失的书，共三十卷，名为《女则》。但她只是将其作为自己立身处世的准则，并不是想以此博取声誉，所以一直叮嘱宫人不要告诉李世民。直到她去世后，宫人才把这本书交给李世民。
李世民睹物思人，泫然泪下，悲恸不已，对近臣说：“皇后此书，足以垂范百世！朕非不知天命而为无益之悲，但入宫不复闻规谏之言，失一良佐，故不能忘怀耳！”（《资治通鉴》卷一九四）
无论从哪个方面来看，长孙皇后的早逝对李世民而言都是一个莫大的损失。晚年的李世民之所以在政治上和生活中都犯下许多错误，未能做到“慎终如始”，其中一个很重要的原因，就是因为外无魏徵的犯颜直谏，内无长孙皇后的拾遗补阙。假如长孙皇后能伴随李世民走得更远一点，乃至共同走完人生岁月，那么，我们似乎有理由相信——李世民千古一帝的形象一定会更加完美，而贞观的历史也无疑会更加璀璨。
