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瓦斯科·达·伽马（Vasco da Gama）于1497年至1499年的航行开启了通往印度的海路，绕过好望角，这摧毁了威尼斯的垄断地位。
威尼斯的划桨船在穿越大洋时处于劣势，因此在争夺殖民地的竞赛中被落在了后面。
1348年，黑死病（Black Death）对威尼斯造成了毁灭性打击，并在1575年至1577年再次爆发。
在这三年内，瘟疫造成约50,000人死亡。1630年，1629-1631年的意大利瘟疫使威尼斯150,000名公民中的三分之一丧生。
在文艺复兴后期，威尼斯开始失去作为国际贸易中心的地位，因为葡萄牙（Portugal）成为欧洲与东方贸易的主要中介，直接打击了威尼斯巨额财富的基础。
法国（France）和西班牙（Spain）在意大利战争（Italian Wars）中争夺对意大利的霸权，削弱了威尼斯的政治影响力。然而，威尼斯仍然是农业产品的重要出口国，直到18世纪中叶，依然是一个显着的制造中心。
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