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106年秋，西域诸国叛汉。汉廷征还任尚，以段禧为西域都护。公元107年，汉安帝以“西域阻远，数有背叛，吏士屯田，其费无已”为由，罢西域都护，迎还伊吾卢、柳中屯田吏士。汉廷弃西域后，北匈奴复收属西域诸国。公元123年、126年，班勇先后击败匈奴伊蠡王、呼衍王。公元127年，焉耆乞降，西域诸国俱归属汉朝。
隋唐时期是中国封建社会空前繁荣、昌盛的时期。隋朝从突厥人手中夺取了西域东部，又灭吐谷浑，把行政区扩大到今若羌、且末和青海湖西、兴海县东一带。大业五年，隋炀帝巡幸河西，高昌王麴伯雅等27国首领使者，到张掖觐见，盛况空前。大业六年，设立鄯善（今若羌）、且末、伊吾三郡，在伊吾城之东北设柔远镇。
9世纪之后的中原王朝无暇顾及西域，西域出现了几个国家并列存在的局面。其中主要有高昌、黑汗王朝和于阗等地方政权。84
西汉王朝征服西域之大业是从讨伐匈奴开始的。匈奴是秦汉之际在中国北方草原地区活动的一个实力强盛的游牧民族，初弱，后强盛。汉朝对北方地区，包括西域的统一管辖，结束了该地区长期以来诸游牧部落不相统属的分割局面，为后来全国性的统一局面形成创造了条件。
汉武帝刘彻为了打败匈奴，巩固其统治，决定“通西域，以断匈奴右臂，隔绝南羌，月氏”。为此他先派张骞两度出使西域，以加强同西域诸地的联系，共同对付匈奴。汉武帝又命李广利于太初元年（前104年）、三年两伐大宛（在今中亚费尔干纳盆地），使西域的许多城国相继臣服于汉。前102年，汉军攻破大宛城（今费尔干纳），汉朝在西域各国中的威望大增。翌年，汉朝在西域的轮台、渠犁等地驻兵屯田，并置使者校尉统领之。
因匈奴内争，其主管西域的日逐王先贤掸率万余众降汉，汉使护鄯善以西使者郑吉迎之，匈奴在西域的统治力量随之瓦解。于是汉廷使护鄯善以西南道诸地的郑吉“并护（车师以西）北道，故号曰都护”。公元前60年，西汉中央政权设立西域都护府，新疆正式成为中国领土的一部分。
西汉时期，随着东西方经济文化的交流传播，极大地带动促进了西域社会经济的进一步发展。西域的农作物胡麻、蚕豆、石榴、大蒜、葡萄、苜蓿等相继传入内地，被誉作“天马”的大宛马、乌孙马、各种毛皮也通过“丝绸之路”源源不断地进入到中原地区。同时，中原地区的丝绸和丝织品也传入西域并经此西传欧洲。此外，伴随着屯田士兵而传入西域的还
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